哈顿：卡汉一旦掀起激战，布洛克就有机会了

体测使用兴奋剂伤害健康，破坏考试公平据了解，一些考生已因在考试中使用兴奋剂被查处。

公开资料显示，华海药业7个产品入围（厄贝沙坦片、盐酸帕罗西汀片、利培酮片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、赖诺普利片、氯沙坦钾片和福辛普利钠片），6个产品中标。华海河北补位 浙江拒降价值得注意的是，华海药业的福辛普利钠片（10mg*14片）亦因不同意降价，位于拟暂停在线交易之列。

不过，在浙江此次拟下调在线交易价格产品目录中，华海药业另一品规的福辛普利钠片（10mg*21片）接受了调价。记者梳理发现，浙江省此次拟下调在线交易价格的产品，有不少是4+7品种。施贵宝的福辛普利钠片（10mg*14片）在4+7 带量采购中的中标价为11.80元/盒。第二轮带量采购或箭在弦上，生产企业唯有汲取教训深耕策略，才能在这片红海厮杀中胜利突围。此前，河北省药品集中采购领导小组办公室发布《关于对福辛普利钠片集中采购的公告》，4+7中选企业中美上海施贵宝制药有限公司已承诺在该省以国家药品集中采购中选价供应福辛普利钠片（10mg*14片），但该企业生产能力尚不能满足河北省采购量需求，最后，同规格品种唯一过评的华海药业以4+7中标价顺利补位。

在4+7带量采购中，成都贝特分别以3.16元/盒(0.25g*6片)和6.16元/盒(0.25g*6片/板*2板)的价格中标。其中，正大天晴的瑞舒伐他汀钙片（10mg*7片）、苏州中化的头孢呋辛酯片（0.25g*6片和0.25g*18片）等4个规格的产品因不同意降价，拟暂停在线交易。截至其上市首日收盘，迈瑞医疗市值为854.27亿元，位居当时创业板第三位，但仍较宁德时代和温氏股份低数百亿元。

需要指出的是，迈瑞医疗股价的坚挺一定程度上是因当前流通股规模相对较小。158.25元、1924亿，为何这次是迈瑞医疗？ 2019-06-27 08:44 · angus 创业板一哥又变了，这回上位的是迈瑞医疗（300760.SZ），而且这次，还是股价和总市值的双料一哥。更加令人注意的是，随着股价的上涨，迈瑞医疗目前市值已达到1923.83亿元，成功超越温氏股份，成为创业板新的一哥，温氏股份当前市值为1903.16亿元。2009年10月30日，创业板28家公司集体挂牌，当天收盘，乐普医疗市值达257.40亿元，成为创业板市值老大。

谁把迈瑞医疗推成创业板一哥？迈瑞医疗2018年10月16日登陆创业板，上市时便属于创业板的大块头从下图可以看出，目前双特异性抗体大都处在早期临床阶段，主要研究方向仍集中在肿瘤（86%）。

因此，国内进展较快的药物和企业还是有很大机会的。2018年11月12日，健能隆医药宣布A-319获得国家药监局批准开展用于治疗B 细胞恶性肿瘤的I期临床试验。SHR-1701是首家进入临床阶段的国产PD-L1/TGF-β双特异性抗体，目前处于Ⅰ期临床阶段。2018年10月16日，公司又宣布HER2双特异性抗体（KN026）的临床试验申请已获得美国FDA批准。

2019年4月24日，信达生物宣布已成功完成IBI-318的I期临床首例患者给药。靶点主要集中在CD3、PD1/PD-L1、EGFR、4-1BB、HER2等上面。11月19日获得中国NMPA批准，从受理到获批历时仅45个工作日。首发遇冷与PD-(L)1抗体、CAR-T疗法每一项突破性进展都引起行业热议，获批上市的产品受到行业追捧的待遇不同，全球首个双特异性抗体却意外遇冷。

A-319是靶向肿瘤相关抗原CD19，并通过CD3激活人T细胞的双特异性抗体分子。对于Catumaxomab为何会沦落到退市，较普遍的说法是商业原因，也有人说它是生不逢时。

2018年12月，emicizumab获得国家药监局加速批准，成为我国批准上市的首个双特异性抗体药物。2017年9月29日，M802获得临床试验批件。

参考资料：[1]Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[2]医药魔方：《双特异性抗体热潮》。全球正热近日，《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇有关双特异抗体的综述，文中提到，截止2019年3月，临床开发阶段的双特异性抗体约有85个。但是由于商业不成功，该药物上市后表现欠佳，最终于2017年宣布退市、停产。近年来，PD-(L)1抗体、CAR-T细胞疗法等在免疫治疗领域大放异彩，吸引无数企业竞相布局。除了已经上市的，现在全球双特异性抗体管线中进入III期的仅有2个：韩国生物技术公司ABL Bio的Asciminib（ABL001）和罗氏/基因泰克的faricimab（RG7716）。恒瑞医药：SHR-1701SHR-1701靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点，于2018年7月获得临床批件，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。

2019年4月18日，信达生物宣布IBI302临床I期研究完成首例给药。目前A-337正在澳大利亚开展I期临床研究。

但是双特异性抗体在自然状态下并不存在，因此双特异性抗体制备的关键是拥有结构和制备技术平台，也就是常说的单抗比靶点，双抗比平台。2017年11月，罗氏emicizumab获得FDA批准用于A型血友病，这也使得血友病成了双特异性抗体首个非癌症适应症。

双特异性抗体最大的吸引力在于其作用机制。在临床前研究中，A-337表现出很好的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特征，与在研的同类产品相比，具有更好的安全性。

2018年8月29/30日分别向美国FDA和中国NMPA同时提交了EMB01中美双报的IND申请，并于2018年9月27日获得美国FDA批准。图1 双特异性抗体临床管线图2 2010-2018年双特异性抗体临床研究启动情况图源：Nature Reviews Drug Discovery据医药魔方全球新药数据库统计，全球布局双抗项目最多的公司是安进、罗氏，Abpro、Xencor紧随其后。其中信达生物有3款，康宁杰瑞、健能隆医药、武汉友芝友各有2款。经过多年默默无闻的研究，2009年Catumaxomab获得欧洲EMA批准用于治疗恶性腹水，成为全球首个获批上市的双特异性抗体。

表1 已经获批上市的双特异性抗体与Catumaxomab的惨淡离场相比，紧随其后上市的两款双特异性抗体在强大后台的护航下，路走得顺畅很多。同时宣布，KN026已经顺利完成了第一例病人的给药。

康宁杰瑞：KN046，KN026KN046是全球首创重组人源化PD-L1–CTLA-4双特异性抗体，2018年10月12日，康宁杰瑞宣布KN046已经在澳大利亚启动Ⅰ期临床，并获得国家药监局的临床批件。健能隆医药：A-337，A-319A-337是人源化EpCAM x CD3双特异性抗体，主要针对恶性实体瘤。

除了上表列举的几家企业，公开资料显示，国内还有三生制药、正大天晴、丽珠医药、海正药业、先声药业、安科生物、天境生物、腾盛博药、天演药业、和铂医药等近20家企业都在双特异性抗体领域有布局。目前，两款在售的双特异性抗体药物在市场表现方面可以说平分秋色，2018年，blinatumomab的全球销售额为2.3亿美元，emicizumab的全球销售额为2.34亿瑞士法郎。

然而，在免疫治疗界一个新兴的细分领域正成为新药研发投资的新宠——双特异性抗体。岸迈生物：EMB-01EMB01是岸迈生物利用自有FIT-Ig技术平台研发的针对EGFR和c-MET两个靶点的双特异性抗体。武汉友芝友：M802，M701M802是重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体，拟用于治疗HER2表达的转移性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤。表2 国内已进入临床/IND阶段的双特异性抗体信达生物：IBI-302，IBI-318，IBI-315BI302是信达生物自主研发的抗VEGF以及抗补体双靶点特异性重组全人源融合蛋白，用于治疗湿性AMD。

中国14款临床/IND阶段双抗争夺出线权 2019-06-26 11:14 · buyou 本文将重点关注双特异性抗体药物的研发情况。不过，Catumaxomab发明者Lindhofer博士曾公开表示，依然对Catumaxomab充满信心，他还提到应该把适应症定为腹腔转移癌，而非恶性腹水。

2014年12月和2015年11月安进的blinatumomab分别获得美国FDA和欧洲EMA的批准，其出色的临床数据也进一步增加了业内对这一领域信心。同时，这也是中国第一个自主创新的双特异性抗体药物成功进入临床开发。

不同于单抗，双特异性抗体拥有两个特异性抗原结合位点（或一个抗原的两个不同表位），可以同时作用于靶细胞和功能细胞（一般为T细胞），进而增强对靶细胞的杀伤力。IBI-318是一种重组全人源双特异性抗体，靶向程序性细胞死亡蛋白1受体（PD-1）及程序性细胞死亡蛋白配体–1（PD-L1），用于治疗癌症。